中藥噴劑的發展及相關顆粒測試淺析
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中藥噴劑的發展及相關顆粒測試淺析
濟南微納顆粒儀器股份有限公司
任中京 付善任
摘要：本文綜述了中藥噴劑的特點及分類，噴劑及相關領域的研究進展，并介紹了噴劑的質量控制方法，著重探討了霧滴顆粒大小的檢查手段。
關鍵詞：噴霧劑；顆粒測試；激光粒度儀
1. 醫藥噴劑的行業現狀
醫藥噴劑近年來發展較快，其作用機理及低毒副作用受到越來越多人的青睞，包裝容器、生產設備、工藝與技術等也不斷改進，應用范圍、產品種類不斷增加。作為肽類及蛋白類藥物非注射給藥系統的一種，醫藥噴霧劑越來越受到研究者的重視，目前廣泛應用于醫藥領域。【1,2】
氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑是密切聯系又有巨大差異的三種劑型。氣霧劑靠拋射劑驅動；粉霧劑依賴人呼吸作動力，以吸入為主；噴霧劑則是一種獨特的劑型，有霧化給藥的優勢及特點，還避免了使用拋射劑，特別使用于皮膚、黏膜、肢體表面、腔道等部位給藥。隨著近幾年來氣霧劑拋射劑氟利昂禁用，很多氣霧劑產品也在學習噴霧劑的工藝思路，噴霧劑得到了較快的發展。
中藥噴劑是中國特有的劑型，即可發揮中醫藥組方的優勢，又可展示細微液滴遞藥的特點，臨床應用方便，療效確切，得到普遍認可。據統計，截至2007-02底，國家食品藥品監督管理局頒發了43張中藥噴霧劑注冊證，其中燒傷噴霧劑3張，口腔炎噴霧劑4張，是同品種中申報最多的，其余品種均各對應一張批文。從品種的角度，我國中藥噴霧劑種類很多，品種覆蓋范圍較廣，與化學藥品噴霧劑產品不相上下【3】，從實際角度來說，中藥噴劑有以下幾個特點。
1. 適應癥分布較廣。所有中藥噴霧劑品種中以治療口腔和咽喉炎的最多，有11個：活血止痛、治療跌打損傷的7個，治療心絞痛的3個，燒燙傷的4個，鼻炎的4個，婦科用藥3個，感冒藥4個，痔瘡1個，皮膚病1個。體現了中藥的特色和專長。用法以外用和腔道為主。
2. 配方粗糙，質量標準不高。由于噴劑多以溶液、混懸液、乳液等形式遞送，配方相對簡單，質量控制指標較化學藥品噴劑要寬泛粗糙。
3. 品種規模小，無巨無霸產品。38個品種分布在35家藥廠生產，產值和利潤微薄，在企業中與其他品種相比一般無足輕重。
2. 中藥噴劑的發展前景
中藥傳統的湯劑、散劑已經越來越難以適應現代社會快節奏的生活方式和臨床應用的需要，各種新開發的劑型在某種程度上已經替代中藥飲片的使用。在我國，中藥噴劑起步雖晚，但發展較快。今年來，隨著中藥行業的發展，噴霧容器日趨完善，中藥噴劑的制備工藝日趨成熟，在局部、全身、呼吸道疾病治療等方面應用更加廣泛，充分顯示其獨到的優勢，以成為了中藥藥劑領域的一個重要分支。
2.1新的拋射系統
傳統的拋射劑為氟利昂，因其對臭氧層的破壞而被禁止使用。國內外各大制藥公司對新型拋射劑進行了大量的研究【4.5】，主要集中在不含氯的氟帶烷烴及低分子量可液化的烷烴。前者可用于吸入用氣霧劑的拋射劑；后者僅限用于外用或環境消毒、殺菌用氣霧劑，其中局部應用的有治療燒傷、小創傷、感染、哮喘、殺菌消毒、各種皮膚疾患等的氣霧劑。國家食品藥品監督管理局批準可用于藥用氣霧劑的跑設計和有七氟丙烷、四氟乙烷及二甲醚等。
2.2新的產品
氣霧劑產品已從原來哮喘治療藥物增加到抗生素藥物、心血管藥物、抗病毒藥物、鎮痛藥物、鎮靜藥、外用消炎鎮痛藥、植物激素類藥物氣霧劑等【6-9】。氣霧劑用于肽類及蛋白類藥物的吸入或鼻腔給藥，從而代替注射給藥途徑的研究也越來越多。目前，國際上正在研究將藥物與拋射劑在耐壓容器中混合后，將混懸液直接經閥門充入氣霧劑容器中的工藝，而中成藥氣霧劑研究也是一個熱點。
2.3肺部給藥藥代動力學及生物利用度
經肺吸入的藥用氣霧劑需對藥物經肺吸入的量進行量化，氣霧劑粒子在肺部的分布及達到肺深部的量（肺部生物利用度）對其療效有重要影響，因而在生物利用度方面及肺部給藥代動力學方面的研究越來越多。肺部給藥吸收促進劑的研究包括促進劑的選擇、作用原理、毒性、刺激性等，利用脂質體、蛋白、微球及高分子材料來延長藥物在肺部停留時間及釋放時間。
2.4新的耐壓包裝系統、粉末吸入劑及氣霧劑附加裝置
目前研究重點在新的閥門系統、劑量調節閥、手動閥裝置、兩元罐裝置、自動吸入觸動裝置、新粉末吸入裝置等方面。
2.5氣霧劑容器
可用于氣霧劑容器的材料有馬口鐵、鍍鋅鐵、鋁、樹脂、橡膠、玻璃以及復合材料等，氣霧劑容器的結構（如整體、二片式、三片式、雙層容器、二重容器）、規格、外形和功能等方面的研究也有進展。樹脂、橡膠等材料制作的氣霧劑容器也正逐步為人們所認知、接受，也將會有新的發展。
3. 中藥噴劑的機遇與挑戰
3.1困難和挑戰
3.1.1質量標準 中藥噴霧由于質量標準和成分的復雜性，困難重重【10】。質量標準是產品質量的標尺，沒有高嚴的質量標準，就很難談及中藥噴劑的大發展。
3.1.2 吸收和作用機理 譬如比用噴霧劑對于鼻腔纖毛運動的影響和鼻粘膜毒性、外用噴霧劑的經皮過程等[11]。
3.1.3配方和工藝 配方涉及到藥效的合理而科學認定；工藝則設計活性成分的富集、保護和遞送，還送容器、閥門、遞送泵、材料等多重因素影響。
3.2機遇和前景
3.2.1機遇 中藥噴霧面臨著機遇：①霧化給藥的形式獨特而不可替代，工藝先對簡單[12]；②氣霧劑由于拋射劑替代問題遭遇困境；③粉霧劑在微粉化、穩定性、遞送可靠性方面都有難以克服的障礙；④與化學藥品比：安全且配方來源廣泛。
3.2.2前景 良好的機遇使重要噴霧成為近年研發的熱點。其具有廣闊的前景：①中藥噴劑近幾年會有巨大發展，噴霧劑將成為霧化給藥體系的主導。②適宜于噴劑的活性組分和天然提取物成批涌現。植物化學的飛速發展，發掘了眾多活性組分或提取物，可考慮采用噴霧劑發揮獨特遞送效果。如鬼臼素噴霧劑[13]。③名優特中藥改為噴霧劑是捷徑。有人利用蜂膠成膜性快，殺菌性強及促進黏膜新生的作用，佐以其它成分，職稱噴霧劑方式，治療口腔潰瘍[14]。復方土牛膝口腔噴霧劑[15]，清開靈噴霧劑[16]都是正在研發的例子。④中藥噴劑將首先在口腔咽喉炎、鼻炎、燒燙傷、感冒等治療領域獲得突破。
4.中藥噴劑的質量控制
《中國藥典》規定溶液型噴霧劑藥液應澄清，乳劑型噴霧劑液滴在介質中應分散均勻，混懸型噴霧劑藥物細粉與附加劑充分混勻。非定量閥門噴霧劑應作噴射速率、噴出總量檢查，定量閥門噴霧應作每瓶總掀次、每掀噴量或每掀主藥含量檢查，吸入用混懸噴霧劑應作粒度檢查。詳見附件一。這里著重介紹一下噴劑粒度檢查的方法及意義。
吸入用氣霧劑的生成及其在人肺部的沉積取決于許多因素，如氣霧劑顆粒的理化性質、釋藥裝置的設計原理和特性、患者的呼吸模式以及人肺部的形態等。氣霧劑特性包括顆粒的大小分布、氣霧速度和呼濕性等，中國藥典2010年版二部附錄中規定供吸入用的藥物氣霧劑的粒徑應小于10μm。目前吸入劑粒度分布的測定方法有顯微鏡測定法、慣性撞擊器法、激光散射測定法、飛行時間空氣動力學粒徑分布測定法。
顯微鏡測定法是最古老、最直接的顆粒大小測定方法，也是唯一可以觀察和測量單個顆粒的方法，是測量粒度的最基本方法。其中光學顯微鏡的測試范圍在0.3-200μm，透射電子顯微鏡的測試范圍在1nm-5μm，掃描電子顯微鏡的測試范圍是大于10nm。顯微鏡法測量的樣品量極少，取樣和制樣時，要保證樣品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取樣太少，很難代表所測顆粒的平均水平。
慣性撞擊器法是利用慣性撞擊的原理，按粒徑大小分離藥物顆粒的方法，與其他方法相比，能對不同粒徑范圍內的活性藥物成分予以定量，所測定的霧滴大小分布系指從吸入器中釋放的其空氣動力學霧滴直徑小于一定大小的藥物占每劑藥物含量的比率。
儀器裝置 如下圖一所示。
圖一 霧滴（粒）分布測定裝置圖
A：橡膠接口，連接吸入裝置。B：模擬喉部，由改進的50ml圓底燒瓶制成，入口為29/32磨口管，出口為24/32磨口塞。C：模擬頸部。D：一級分布瓶，由24/29磨口100ml圓底燒瓶制成，出口為14/23磨口管。E：連接管，由14口磨口塞與D連接。F：出口，接流量計，上有塑料螺紋帽（內含墊片）使E與F密封。G：噴頭，由聚丙烯濾器制成，濾器底部有4個直徑為1.85mm±0.125mm的噴孔，噴孔中心有一直徑為2mm、凸出2mm的凸出物。H：二級分布瓶，24口250ml錐形瓶。
撞擊器法是目前吸入制劑體外霧滴分布測定最經典的方法，也是各國藥典評價吸入制劑霧滴分布推薦使用的方法。但工作量大、耗費時間，其中空氣流速是影響測定的主要因素。
飛行時間空氣動力學粒徑分布測試方法是通過精密的飛行時間技術來實時測量粒子的空氣動力學粒徑。其粒徑測量范圍達到0.5-20μm。由于基于飛行時間的空氣動力學粒徑計數僅僅與粒子形狀相關，從而避免了折射系數的干擾。
激光散射測定法主要是利用激光粒度儀進行測試。激光粒度儀是根據激光散射原理。當入射光照射在顆粒上會散射出一定頻率的散射光，這種散射光與顆粒的粒徑有關，對散射光進行有關計算即可得出顆粒的粒度信息。
激光散射法是目前應用最廣泛的粒度測試方法，其優點包括：1.測量范圍廣，可以測量微米至納米級的顆粒，這也正是當今粒度測試涉及的主要區間；2.由于光的透射性，可以實現非接觸測試，對被測樣品的干擾很小，從而減小了測試的系統誤差；3.激光散射法中，光電轉換元件的響應時間很短，可以實現快速測試；4.激光散射法與計算機配合使用，易于實現測試過程的自動化；5.重復性好，平均粒徑的典型精度可達1%以內；6.操作簡便。
激光粒度儀集成了激光技術、現代光電技術、電子技術、精密機械與計算機技術等，是目前顆粒測試領域的主要儀器。其中在噴霧粒度分布的測試中，國內代表產品為濟南微納公司生產的Winner311xp。該款儀器是專門針對霧滴粒度測定而專門設計開發的臺式噴霧激光粒度儀，采用了激光散射原理，進行不接觸測量，具有重復性好，數據準確，操作簡便的優點。Winner311xp的測試范圍在0.1-100μm，且準確性、重復性誤差都小于3%。Winner311xp采用的是半導體激光器，波長為650nm，且儀器采用了管式開放結構，保障噴霧場的通暢，不易污染，易于清洗。其工作原理如下圖二：
圖二：微納激光粒度分析儀工作原理框圖
A：紅點狀激光器，波長650nm。B：擴束鏡。C：付氏鏡。D：透鏡。E：大透鏡。F：小探頭。G：大探頭。
Winner311xp全量程采用Mie氏散射原理及無約束自由反演技術，對任意分布的顆粒群均可給出真實的結果，有效的提高了儀器的實用性。采用了傅里葉變換專利技術、單光束雙鏡頭技術和設計多角度輔助探測器，能夠有效采集測試量程所對應的各個角度的散射光，實現全量程內的測試準確度和可靠性。用戶還可以在測試過程中自定義分析參數，根據粒徑求百分比，根據百分比求粒徑或根據粒徑區間求百分比，以滿足對粒度測試的不同的表征方式。[17]
使用激光粒度儀測試霧滴的粒度分布操作簡單，且結果準確，目前也逐步為大多數企業所接受，越來越多的企業開始使用激光粒度儀來進行顆粒的粒度控制。
5.總結
中藥噴劑以其劑量小、療效快、使用方便的特點，及定位靶向的作用，和能夠適用于治療上呼吸道疾病、各種腔道疾病、外傷內傷以及全身性疾病，成為了中藥治療急癥的一條新途徑。我國藥學工作者近年來在這方面也做了很多的研究工作，已有一批產品投放市場，并取得了較好的經濟效益與社會效益。
當然，中藥噴劑的優勢要在臨床上充分發揮出來，仍有大量工作要做，例如中藥噴劑的研究應在中藥配方和工藝優選上加大功夫。中藥配方不僅考慮功能主治，還應考慮藥味、藥效、藥量、所含成分的活性，選擇少而精的藥物，制備方法上不僅考慮去粗存精的傳統工藝，還應考慮提取有效部位的或有效成分的特殊工藝，選擇先進合理的工藝流程，才有可能制備出劑量小、藥效強、色澤淺的中藥噴劑，以保證其臨床療效。我們相信，只要采取科學的方法，積極運用先進的高新技術，中藥噴劑的新品種會不斷涌現，以滿足臨床用藥的需要，逐步解決中藥治療急癥的難題。
在噴劑霧滴粒度測試方面，激光粒度儀的應用也會隨著中藥噴劑行業的發展而使用的越加頻繁，以其在粒度控制方面的優勢使得噴劑得到更好的粒度控制，達到更好的療效。
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